Hereditariedade e os genes BRCA1/BRCA2

O cancro é uma doença genética heterogénea e na sua maioria não hereditária.
Uma grande percentagem dos cancros da mama e do ovário é de ocorrência esporádica, resultantes de mutações somáticas e não herdáveis (ocorrem no nosso DNA apenas no tecido
onde se origina o cancro).

No cancro da mama/ovário hereditário associado aos genes BRCA1 e BRCA2, o indivíduo herda uma alteração nestes genes, que está presente em todas as suas células, e que o torna mais suscetível (probabilidade superior à esperada na população em geral) a desenvolver cancro numa idade mais precoce, e a ter mais do que um cancro (ex. cancro da mama bilateral). A predisposição para o desenvolvimento de cancros específicos nestas famílias, em particular cancro da mama, do ovário e da próstata, é transmissível de geração em geração na linha germinativa, de forma autossómica dominante (probabilidade de 50% de transmitir a mutação familiar à descendência).

Referência: Guia as mutações BRCA e o cancro, News Engage, 2019 – Capítulo “A predisposição genética” – Da autoria Dra Juliette Dupont

SOU PORTADOR DE UMA MUTAÇÃO GERMINATIVA PATOGÉNICA BRCA. QUAIS OS MEUS RISCOS?

É sabido que 5-10% do total de cancros da mama e cerca de 15% dos cancros do ovário estão associados a mutações BRCA1/BRCA2. Os portadores destas mutações têm um risco aumentado de desenvolver certos tipos de cancro comparativamente à população geral, e em idades mais jovens. A tabela abaixo mostra o risco estimado de cancro aos 70 anos.

No entanto, convém salientar que o desenvolvimento da doença é fruto de uma complexa interação entre fatores genéticos, ambientais e do próprio indivíduo e por isso muitos portadores de mutações patogénicas germinativas nunca terão cancro ao longo da sua vida.

Referência: Guia as mutações BRCA e o cancro, News Engage, 2019 – Capítulo “Mutação BRCA – O que significa e quais as implicações” da autoria da Dra Gabriela Sousa e Dra Susana Amaral

QUEM, QUANDO E PORQUÊ PEDIR O TESTE

Desde a sua identificação na década dos noventas, os critérios clínicos para pedir o estudo dos BRCAs têm vindo a ser cada vez mais abrangentes, sobretudo após o desenvolvimento de novas terapêuticas cuja ação baseia-se no mecanismo molecular subjacente a estes cancros, e que constituem hoje fármacos de eleição neste subgrupo.

O estudo molecular dos genes BRCA1 e BRCA2 (sequenciação e MLPA) em sangue periférico está indicado em indivíduos com antecedentes pessoais de:

  • cancro da mama < 40 anos; cancro da mama bilateral/>1 tumor primário da mama < 60 anos;
  • cancro da mama triplo negativo;
  • homem com cancro da mama;
  • cancro do ovário/trompas de Falópio/primário do peritoneu, não mucinoso.

Em doentes que não cumpram os critérios anteriores o estudo é pedido se a probabilidade de mutação BRCA1/BRCA2 ≥ 10% (existem vários modelos que são usados na prática clínica para calcular esta probabilidade e que se baseiam na história pessoal e familiar, idade ao diagnóstico, número de familiares afetados, tipo de tumor, etc; sendo que todos têm prós e contras e é essencial a interpretação por clínico experiente), e também em doentes com cancro da mama/próstata metastático nos quais o resultado do estudo genético poderá influenciar a decisão terapêutica ou permitir a inclusão em ensaio clínico específico.

Em indivíduos saudáveis (>18 anos) com antecedentes familiares de cancro da mama/ovário hereditário associado a variante patogénica nos BRCA1 ou BRCA2, é possível realizar estudo genético com pesquisa da mutação familiar, de modo a investigar se herdaram ou não, a predisposição oncológica. A realização deste estudo em indivíduos saudáveis encontra-se regulamentada pela Lei n.º 12/2005, de 26 de Janeiro, e Decreto-Lei n.º 131/2014, de 29 de agosto, no que se refere à proteção e confidencialidade da informação genética, às condições de oferta e realização de testes genéticos e aos termos em que é assegurada a consulta de genética médica.

Em indivíduos saudáveis, com probabilidade de mutação BRCA1/BRCA2 ≥ 10%, poderá ser considerada a realização do estudo genético completo, na ausência de familiar afetado disponível para estudo, sendo necessário discutir previamente as limitações na interpretação dos resultados.

Referência: Guia as mutações BRCA e o cancro, News Engage, 2019 – Capítulo “A predisposição genética” – Da autoria Dra Juliette Dupont

BENEFÍCIOS DA IDENTIFICAÇÃO PRECOCE DE PORTADORES

A identificação de indivíduos/famílias com suspeita de cancro mama/ovário hereditário e sua referenciação adequada a Consulta de Risco Familiar de Cancro/Oncogenética para estratificação de risco, aconselhamento e orientação adequada é essencial, uma vez que o reconhecimento de formas hereditárias e de famílias com risco elevado de cancro da mama e ovário é determinante no prognóstico, na terapêutica e no acesso a medidas de prevenção primária e secundária para o doente e para os seus familiares em risco.

Em mulheres saudáveis portadoras de mutações nos BRCAs as medidas de vigilância são diferentes e iniciam-se em idade mais precoce do que na população em geral. Existem várias opções de vigilância/redução de risco disponíveis, que devem ser equacionadas individualmente e após esclarecimento adequado sobre as suas vantagens, limitações e riscos.

Estas opções incluem: vigilância clínica e imagiológica com mamografia e RM mamária, cirurgias de redução de risco (mastectomia bilateral, ooforossalpingectomia bilateral profiláticas). No caso do cancro do ovário a vigilância clínica e imagiológica não é eficaz na identificação precoce, pelo que a cirurgia de redução de risco é a única medida eficaz

recomendada, existindo recomendações sobre a idade a partir da qual deve ser ponderada, que deverão ser discutidas individualmente. Em portadores com doença oncológica, a existência de predisposição hereditária subjacente, pode condicionar decisões cirúrgicas e/ou farmacológicas diferentes das equacionadas no cancro esporádico. Adicionalmente, os portadores em idade fértil poderão beneficiar de aconselhamento específico sobre opções reprodutivas.

Referência: Guia as mutações BRCA e o cancro, News Engage, 2019 – Capítulo “A predisposição genética” – Da autoria Dra Juliette Dupont

PT-6769 aprovado a 07.05.2020